Câu chuyện kể về cuộc sống chật vật của những người hoạ sĩ nghèo: hai nữ họa sĩ trẻ Xiu và Giôn-xi sống cùng căn hộ với người họa sĩ già Bơ-men. Những khó khăn về vật chất đã vắt kiệt sức sáng tạo, khiến họ lâm vào cảnh bi đát. Cụ Bơ-men suốt bốn chục năm mơ ước vẽ một bức kiệt tác mà không thực hiện được, đành phải ngồi làm mẫu cho các họa sĩ trẻ để kiếm chút tiền còm nuôi thân. Giôn-xi bị sưng phổi, bệnh tật và nghèo túng đã lấy nốt của cô niềm tin vào cuộc sống. Chỉ còn lại Xiu mòn mỏi với những bức vẽ và ám ảnh bởi suy nghĩ của Giôn-xi: cô gái bệnh tật ấy đang đếm từng chiếc lá rơi để chờ định mệnh phán quyết mạng sống của chính mình, với niềm tin khi chiếc lá cuối cùng rụng xuống thì cô sẽ ra đi… Không gian cuộc sống của những con người khốn khổ ấy lạnh lẽo u ám như mùa đông, nặng trĩu những buồn lo.
Đáng sợ làm sao khi mỗi ngày trôi đi trong gió tuyết và những cơn mưa lạnh lẽo dai dẳng, những chiếc lá thường xuân tiếp tục rơi xuống, chỉ còn lại một chiếc lá cuối cùng để Giôn-xi như nhìn thấy cái chết của mình đang đến gần. Có lẽ ai trong chúng ta cũng cảm thấy rối lòng, bất lực trước một con người đã buông xuôi, chán sống. Bởi thế nhà văn đã tập trung miêu tả khoảnh khắc căng thẳng của Xiu và cụ Bơ-men lúc Giôn-xi đang ngủ: “Họ sợ sệt ngó ra ngoài cửa sổ, nhìn cây thường xuân. Rồi họ nhìn nhau một lát, chẳng nói năng gì”. Có lẽ trong giây phút đó, họ đã nhìn thấy nhánh thường xuân cuối cùng trụi lá rồi chăng? Dường như cùng với cái khắc nghiệt của trời đông, mưa gió, họ có thể đoán trước được điều gì khi Giôn-xi tỉnh dậy vào sáng hôm sau và thấy chiếc lá cuối cùng đã rụng.
Trong hoàn cảnh này, người đau khổ nhất không phải là Giôn-xi mà chính là cô gái trẻ Xiu. Bởi lẽ, cô là người sẽ phải chứng kiến toàn bộ tấn bi kịch sắp diễn ra vào sáng hôm sau khi Giôn-xi lại nhìn ra cửa sổ. Nhà văn không mô tả cụ thể tâm trạng Xiu, chỉ cho biết cô “tỉnh dậy sau khi chợp mắt được một tiếng đồng hồ”,như vậy có nghĩa là cô đã phải trải qua một đêm trắng đầy âu lo thổn thức, trong sự bồn chồn và bất lực. Một đêm mưa gió ngoài trời dữ dội, một chiếc lá mong manh bám trên bức tường gạch chắc chắn sẽ bị vùi dập tơi tả, không chống chọi nổi sự tàn phá của tự nhiên. Điều đó có nghĩa là sau phút kéo mành lên, Giôn-xi sẽ nhìn thấy cái chết của chính mình. Nhưng Xiu cũng không thể chịu được khoảnh khắc nhìn thấy “Giôn-xi đang mở to cặp mắt thẫn thờ nhìn tấm mành mành màu xanh đã kéo xuống”. Không kéo mành lên cũng không được, vì như vậy Xiu sẽ mang mặc cảm chính mình mới là người gây ra cái chết của Giôn-xi. Ta hiểu tâm trạng của cô khi làm theo một cách chán nản, bản thân cô cũng không còn phương cách nào giúp cho người đồng nghiệp, người em gái kia từ bỏ suy nghĩ điên rồ đáng sợ kia.
Chính vào lúc ấy, một hình ảnh bất ngờ đã làm đảo lộn mọi dự đoán, đảo ngược cả tình huống tưởng như chắc chắn trong dự định của Giôn-xi, trong nỗi lo của Xiu và trong sự thất vọng của mọi người. Tình huống ấy đã thắp lại niềm hy vọng như một phép màu: vẫn còn một chiếc lá thường xuân bám trên bức tường gạch. Có lẽ người vui mừng nhất lúc này là Xiu, vì chiếc lá cô nhìn thấy không phải là một ảo ảnh: “Đó là chiếc lá cuối cùng trên cây. Ở gần cuống lá còn giữ màu xanh sẫm, nhưng với rìa lá hình răng cưa đã nhuốm màu vàng úa, chiếc lá vẫn dũng cảm treo bám vào cành cách mặt đất chừng hai mươi bộ”. Còn Giôn-xi? Cô cũng nhận ra: “Đó là chiếc lá cuối cùng”, thừa nhận sự thật một cách miễn cưỡng và tiếp tục suy nghĩ: “Hôm nay nó sẽ rụng thôi và cùng lúc đó thì em sẽ chết”.
Giôn-xi thật đáng thương nhưng cô cũng thật đáng trách khi vẫn đeo đuổi ý định từ bỏ cuộc sống. Cô chìm đắm trong ý nghĩ kỳ quặc của mình, mặc kệ những sợi dây ràng buộc cô với tình bạn và với thế gian cứ lơi lỏng dần từng sợi một.Cô đã phụ lòng của Xiu, bởi lẽ cô đã xem nỗi đau của mình lớn hơn tất cả mọi sự quan tâm lo lắng của mọi người. Trong thời điểm ấy, sẽ không ai có thể giúp đỡ cô, ngoại trừ chính bản thân cô. Thời gian một ngày kéo dài đằng đẵng để Giôn-xi chứng kiến chiếc lá thường xuân chống chọi với mùa đông khắc nghiệt. Chiếc lá bướng bỉnh ấy không chấp nhận sự buông xuôi của một cô gái còn quá trẻ. Thế nhưng, khi con người ấy đã chấp nhận đầu hàng số phận, thì sức mạnh của màn đêm buông xuống, gió bấc ào ào, mưa đập mạnh vào cửa sổ lại có một uy lực khiến cho Giôn-xi không còn một niềm tin nào vào sự sống của chính mình. Sự cố chấp ấy quả thật đáng chê trách.
Nhà văn đã tạo ra một tình huống thử thách trước số phận của Giôn-xi, để rồi, cuối cùng người đọc có thể thở phào nhẹ nhõm: “chiếc lá thường xuân vẫn còn đó”. Chiếc lá mong manh ấy đã chiến thắng được thời tiết khắc nghiệt, để tạo ra một bước ngoặt trong nhận thức của Giôn-xi. Cuối cùng, cô gái ấy đã nhận ra sự ích kỷ tồi tệ của bản thân mình. Chiếc lá cuối cùng đã cứu sống một sinh linh. Trước hết là thức tỉnh khát vọng sống tiềm ẩn trong tâm hồn của Giôn-xi, để cô nhận ra: “có một cái gì đấy đã làm cho chiếc lá cuối cùng vẫn còn đó để cho em thấy rằng mình đã tệ như thế nào. Muốn chết là một tội.”. Phép nhiệm màu đã xảy ra, vượt qua tất cả những quy luật thường tình của thiên nhiên tạo hoá, khiến Giôn-xi không hiểu và không sao hiểu được. Phải chăng, Thượng đế chí công và nhân từ không nỡ để một cô gái trẻ phải sớm giã từ cuộc sống? Không những thế, sau thời khắc bừng tỉnh, cô gái Giôn-xi đã lại bắt đầu mơ ước về tương lai: “một ngày nào đó em sẽ vẽ được vịnh Na- plơ". Thượng đế thật công bằng, vị thượng đế ấy có tên là… Bơ-men.
Người hoạ sĩ già khốn khổ ấy không có quyền năng tối thượng của Thượng đế, nhưng ông có một trái tim giàu lòng thương cảm. Hoá ra, trong thời điểm làm mẫu cho Xiu, con người ấy đã đi đến một quyết định táo bạo, đoạt quyền của Đấng-toàn-năng bằng chính khả năng của mình. Con người đã bốn mươi năm theo đuổi kiệt tác mà không thành công đã tạo nên một kiệt tác cuối cùng của đời mình: chiếc lá cuối cùng! Khi bắt tay vào công việc, người nghệ sĩ chân chính ấy đã âm thầm hành động với ước nguyện thật cao cả: trả lại niềm tin vào sự sống cho Giôn-xi. Không ai được biết có bao nhiêu tinh hoa đã phát tiết trong giờ phút vẽ nên chiếc lá trên tường của cụ Bơ-men. Tất cả đều diễn ra quá bất ngờ, đến nỗi cả Xiu là người đã chứng kiến giờ phút chiếc lá cuối cùng rụng xuống cùng cụ Bơ-men cũng phải bàng hoàng. Ta chợt hiểu những lời nói hối hả của cô với Giôn-xi: “Em thân yêu, thân yêu. Em hãy nghĩ đến chị, nếu như em không còn muốn nghĩ đến mình nữa. Chị sẽ làm gì đây?”. Cô đã hiểu tất cả, nhưng không dám nói rõ cho Giôn-xi, bởi lẽ cô chưa thể hình dung ra phản ứng của Giôn-xi trước một sự lừa dối bắt nguồn từ lòng tốt của người hoạ sĩ già. Lời nói ấy còn bộc lộ một niềm sung sướng vô biên của Xiu trước giải pháp tình thế mà cụ Bơ-men đã nghĩ ra trong đêm chiếc lá cuối cùng thực sự đã rụng xuống. Bởi thế, lần kéo mành vào hôm sau, ta không còn gặp tâm trạng chán nản đến cùng cực của Xiu nữa.
Vì sự sống của một cô gái, cụ Bơ-men đã bất chấp thử thách của thời tiết khắc nghiệt, quên đi sự sống của bản thân mình. Có lẽ bản thân cụ cũng không ngờ đó là bức vẽ cuối cùng của cuộc đời mình, nhưng chắc chắn một điều khi người hoạ sĩ ấy vẽ chiếc lá, bức vẽ ấy không nhằm để lưu lại tên tuổi nghệ sĩ với đời. Điều đáng quan tâm lúc đó là sự sống đã tắt trong tâm hồn một cô gái trẻ, làm thế nào để cô thôi không bị ám ảnh bởi quy luật lạnh lùng của tạo hoá, để rồi vươn lên giữa cuộc đời bằng chính sức sống tiềm tàng trong tâm hồn cô. Đó là lúc người hoạ sĩ già ấy hiểu thấu sứ mạng vinh quang và cao cả của nghệ thuật: hướng về con người chứ không phải là nhằm tạo chút danh tiếng hão huyền, nghệ thuật chỉ thật sự bắt đầu khi sáng tạo của người nghệ sĩ giúp ích cho đời.
Cuối cùng thì Giôn-xi đã vượt qua cửa ải của chính mình, trở lại với niềm tin sự sống nhờ niềm tin vào sức sống mãnh liệt từ chiếc lá cuối cùng – tác phẩm của cụ Bơ-men. Nhưng người nghệ sĩ già ấy đã phải trả một cái giá quá đắt bằng chính mạng sống của mình. Giôn-xi chỉ được biết điều ấy khi đã thật sự bình phục bằng nghị lực của chính mình. Qua lời thuật lại của Xiu, ta hiểu được lòng biết ơn của Xiu đối với người hoạ sĩ cao cả ấy, và cô muốn nhắc nhở Giôn-xi không thể vô ơn trước sự hy sinh của một con người chân chính, vì sự sống của đồng loại đã không ngần ngại xả thân. Cụ Bơ-men đã nhiễm chính căn bệnh sưng phổi của Giôn-xi vào lúc tạo nên chiếc lá cuối cùng giữa một đêm đông mưa gió lạnh lẽo. Chi tiết xúc động này khiến ta tin rằng Giôn-xi dù biết rằng chiếc lá ấy là một sản phẩm nhân tạo, nhưng chắc chắn cô sẽ không bao giờ hối hận trước một sự lừa dối cao cả như thế, Người hoạ sĩ già Bơ-men là hiện thân của sự cao thượng, lòng vị tha, đức hy sinh của một con người chân chính.
Câu chuyện kết thúc bằng một sự đảo ngược tình huống lần thứ hai. Chiếc lá cuối cùng là một sự lừa dối, nhưng lại là một sự lừa dối cao cả để đem lại niềm tin vào sự sống cho con người. Kiệt tác cuối cùng của người họa sĩ già đã được ra đời nằm ngoài tất cả mọi dự đoán của công chúng. Nhưng chiếc lá cuối cùng ấy mãi mãi là bằng chứng của tấm lòng yêu thương con người. Bởi thế, Chiếc lá cuối cùng sẽ mãi bất tử với thời gian.