Truyện kể về cuộc đời và số phận bi đát của Vũ Nương, người con gái huyện Nam Xương nết na, thuỳ mị. Chồng nàng là Trương Sinh con nhà giàu có, nhưng ít học, vốn tính đa nghi, đối với vợ thường phòng ngừa quá mức. Khi chồng đi lính, nàng sinh con trai và hết lòng dạy con, chăm sóc mẹ chồng. Khi giặc tan, Trương Sinh trở về thì mẹ đã qua đời, con trai đang học nói. Đứa con nhất Định không chịu nhận chàng là bố vì bố nó "đêm nào cũng đến, mẹ Đản đi cũng đi, mẹ Đản ngồi cũng ngồi". Nghe con nói, chàng ngờ vợ thất tiết, đánh đuổi nàng đi. Uất ức quá, nàng gieo mình xuống sông mà chết. Được các nàng tiên cứu, nàng sống thuỷ chung cùng vợ vua Nam Hải. Một lần gặp người làng là Phan Lang cũng được tiên cứu, nàng nhờ Phan Lang về nói với chồng lập đàn giải oan cho nàng. Trong lễ giải oan nàng hiện về và ngỏ lời từ biệt chàng vĩnh viễn.
Câu chuyện chỉ là một vụ ghen tuông bình thường trong một gia đình cũng bình thường như trăm nghìn gia đình khác, nhưng có ý nghĩa tố cáo xã hội vô cùng sâu sắc. Một người phụ nữ nết na lấy phải một anh chồng hay ghen lại độc đoán. Và chỉ vì một chuyện bông đùa với con khi xa chồng, vì chồng nàng quá tin lời con trẻ, nghĩ oan cho nàng, tàn nhẫn đối với nàng khiến nàng phải tìm cái chết trên bến Hoàng Giang. Nỗi oan tày đình của nàng đã vượt ra ngoài phạm vi gia đình, là một trong muôn vàn oan khốc trong xã hội vùi dập thân phận con người, nhất là người phụ nữ. Sống trong xã hội phong kiến đầy rẫy oan trái, bất công, quyền sống con người không được đảm bảo, người phụ nữ với số phận bèo dạt, mây trôi, có thể gặp bao nhiêu tai họa giáng xuống đầu mình vào bất cứ lúc nào vì những nguyên cớ vu vơ không thể tưởng tượng được. Rõ ràng xã hội phong kiến suy tàn đã sinh ra những Trương Sinh đầu óc nam quyền độc đoán, đã là nguyên nhân sâu xa của những đau khổ của người phụ nữ. Vì vậy, khi sống ở thuỷ cung, nàng đã có lúc định trở về quê cũ. Nhưng tại lễ giải oan, mặc dù nặng lòng với quê hương, lỗi lầm xưa của chồng, nàng cũng đã tha thứ, nhưng nàng vẫn dứt áo ra đi, đánh phải sống ở cõi chết: "Đa tạ tình chàng, thiếp chàng thể trở về nhân gian được nữa".
Chi tiết mang tính chất truyền kì này đã nói lên thái độ phủ định của Vũ Nương, của người phụ nữ đương thời đối với "nhân gian", đối với xã hội phong kiến thối nát vì ở đó họ không tìm thấy niềm vui, không tìm thấy hạnh phúc.
Bên cạnh giá trị tố cáo xã hội phong kiến suy tàn, Chuyện người con gái Nam Xương còn đề cao phẩm chất giá trị của người phụ nữ. Khi còn sống, Vũ Nương là người vợ đảm dâu hiếu. Lúc sống bên chồng, nàng "giữ gìn khuôn phép", không lúc nào để vợ chồng thất hoà. Lúc chồng đi lính, một mình nàng quán xuyến mọi việc, nuôi con, phụng dưỡng mẹ chồng đau ốm và khi mẹ chồng mất, nànglo liệu như đối với cha mẹ đẻ mình.
Còn đối với chồng, nàng một dạ thuỷ chung. Sa khi chết, được sống ở thuỷ cung nguy nga, lộng lẫy, khi Phan Lang gợi đến quê hương, nàng xúc động "ứa nước mắt khóc". Nàng giãi bày tâm sự :"Có lẽ không thể gửi hình ẩn bóng ở đây mãi để mang tiếng xấu xa. Vả chăng, ngựa Hồ gầm gió bắc, chim Việt đậu cành nam. Cảm vì nỗi ấy, tôi tất phải tìm về có ngày". Đọc đến đây, không ai không xúc động được trước tấm lòng nặng nghĩa nặng tình với quê hương bản quán của nàng. Tuy vừa được cứu sống, tuy được sống trong nhung lụa, bên cạnh có những nàng tiên tốt bụng và là ân nhân của mình, nhưng lòng nàng lúc nào cũng nhớ đến quê cha đất cũ và tâm niệm sẽ có ngày tìm về. Vũ Nương dưới ngòi bút của Nguyễn Dữ lúc sống ở trần thế với cuộc sống đời thường cũng như khi làm tiên ở thuỷ cung lộng lẫy đều là một người phụ nữ đẹp, đẹp cả về hình dáng, cả về phẩm giá, về tâm hồn. Người phụ nữ đó lẽ ra phải sống cuộc đời hạnh phúc. Nhưng tiếc thay xã hội phong kiến đã chà đạp lên cuộc đời nàng.
Như phần trên đã nói, viết Chuyện người con gái Nam Xương, Nguyễn Dữ đã lấy cốt truyện trong dân gian. Nhưng rõ ràng với tấm lòng yêu thương con người sâu nặng, bằng bút pháp kể chuyện giá dặn, với tình tiết lúc thì chân thật đời thường, lúc thì kì ảo hoang đường, ông đã xây dựng được hình tượng nhân vật vô cùng sống động, mang ý nghĩa xã hội cao. Do đó tác phẩm của ông đã giáo dục chúng ta lòng yêu thương con người sâu sắc, lòng quyết tâm sống chiến đấu vì quyền sống và hạnh phúc con người.