Truyện kể về cuộc đời và số phận bi đát của Vũ Nương, người con gái ở huyện Nam Xương, nết na, thùy mị. Chồng nàng là Trương Sinh, con nhà giàu có nhưng ít học, tính vốn đa nghi, đối với vợ thường đề phòng quá mức. Khi Trương Sinh đi lính, một mình Vũ Nương ở nhà chăm lo nhà cửa, mẹ già, con thơ. Khi giặc tan, Trương Sinh trở về nhà thì mẹ đã qua đời, con trai đang học nói. Đứa con nhất định không chịu nhận chàng làm bố vì bố nó “đêm nào cũng đến, mẹ Đản đi cũng đi, mẹ Đản ngồi cũng ngồi”. Nghe con nói, chàng ngờ vợ mình thất tiết, đánh đuổi nàng đi. Uất ức quá, Vũ Nương gieo mình xuống sông mà chết. Được các nàng tiên cứu, nàng sống ở Thủy cung cùng vợ vua Nam Hải. Một lần gặp người làng là Phan Lang cũng được tiên cứu, nàng nhờ Phan Lang nói với chồng lập đàn giải oan cho nàng, Trong lễ giải oan nàng hiện về và ngỏ lời vĩnh biệt với Trương Sinh.
Câu chuyện chỉ là một vụ ghen tuông bình thường trong một gia đình cũng bình thường như trăm nghìn gia đình khác, nhưng lại mang ý nghĩa tố cáo xã hội vô cùng sâu sắc. Một người phụ nữ nết na lấy phải anh chồng hay ghen lại còn độc đoán. Và chỉ vì một chuyện bông đùa với con khi xa chồng, vì chồng nàng quá tin lời con trẻ, cũng vì tính tình ghen tuông mù quáng, chồng nàng đã nghi oan cho nàng, tàn nhẫn đối với nàng, khiến nàng phải tìm đến cái chết trên bến Hoàng Giang. Nỗi oan này tày trời của nàng đã vượt ra ngoài phạm vi gia đình, là một trong muôn vàn oan khuất trong xã hội đầy rẫy oan trái, bất công, quyền sống con người không được đảm bảo, người phụ nữ với số phận bèo dạt, mây trôi, có thể gặp bao nhiêu tai họa giáng xuống đầu mình bất cứ lúc nào, chỉ vì những nguyên cớ vu vơ. Rõ ràng xã hội phong kiến suy tàn đã sinh ra những Trương Sinh với đầu óc nam quyền độc đoán, là những nguyên nhân sâu xa của những đau khổ mà người phụ nữ phải hứng chịu. Vì vậy, khi sống ở Thủy xung, nàng đã có lúc định trở về quê cũ, và tại lễ giải oan mặc dù nặng lòng với quê hương, đã tha thứ cho cả những lỗi lầm của Trương Sinh nhưng cuối cùng nàng vẫn dứt áo ra đi. Sống ở một thế giới khác: “Đa tạ tình chàng, thiếp chẳng thể trở về nhân gian được nữa”, Chi tiết mang tính chất truyền kì ấy nói lên thái độ phủ định của Vũ Nương, của người phụ nữ đối với “nhân gian”, đối với xã hội phong kiến thối nát vì ở đó họ không tìm thấy niềm vui, không tìm thấy hạnh phúc.
Bên cạnh giá trị tố cáo xã hội phong kiến suy tàn, Chuyện người con gái Nam Xương còn đề cao phẩm giá người phụ nữ. Khi còn sống, Vũ Nương là người vợ đảm dâu hiền. Lúc sống bên chồng, nàng “giữ gìn khuôn phép”, không lúc nào để vợ chồng bất hòa. Lúc chồng đi lính, một mình nàng quán xuyến mọi việc, nuôi con, phụng dưỡng mẹ chồng đau ốm và khi mẹ chồng mất, nàng lại “lo liệu như đối với cha mẹ đẻ mình”. Còn đối với chồng, nàng một dạ thủy chung. Sau khi đã chết, được sống ở thủy cung nguy nga, lộng lẫy, nhưng khi nghe Phan Lang gợi nhớ đến quê hương, nàng xúc động “ứa nước mắt khóc”. Nàng giãi bày tâm sự: “Có lẽ không gửi hình ẩn bóng ở đây được mãi để mang tiếng xâu xa. Vả chăng, ngựa hồ gầm gió bắc, chim Việt đậu cành nam. Cảm vì nơi ấy, tôi tất phải tìm về có ngày”. Đọc đến đây, không ai tránh khỏi những xúc động trước tấm lòng nặng nghĩa nặng tình với quê hương của nàng. Tuy vừa được cứu sống, lại được sống một cuộc sống nhung lụa bên cạnh những nàng tiên tốt bụng nhưng lòng nàng lúc nào cũng nhớ đến quê, cùng tâm niệm sẽ có ngày về. Vũ Nương dưới ngòi bút Nguyễn Dữ lúc sống một cuộc sống đời thường cũng như khi sống ở Thủy cung lộng lẫy, là một người phụ nữ đẹp, đẹp cả về hình dáng lẫn phẩm giá, tâm hồn. Đổi lại sự hi sinh to lớn của nàng, đáng ra nàng không phải nhận một cái chết như vậy, nhưng xã hội phong kiến tàn bạo đã nhẫn tâm chà đạp lên cuộc đời, lên hạnh phúc nhỏ bé của nàng.
Có thể nói Chuyện người con gái Nam Xương của Nguyễn Dữ là một câu chuyện xây dựng từ cốt truyện lấy trong dân gian, nhưng rõ ràng với tấm lòng yêu thương con người sâu sắc, cùng với bút pháp kể chuyện già dặn qua những chi tiết chân thật, đời thường, đan xen với những chi tiết kì ảo hoang đường, Nguyễn Dữ đã xây dựng được hình tượng nhân vật Vũ Nương sống động, mang ý nghĩa giáo dục sâu sắc và để lại cho người đọc một bài học về lòng yêu thương con người trong một xã hội còn nhiều oan trái, bất công.