Cuộc đời ông có hai bi kịch lớn:
Thứ nhất là bi kịch của hoàn cảnh cá nhân: mẹ mất, vì khóc thương mẹ đến mù cả hai mắt, sự nghiệp bị dở dang, lại bị từ hôn. Dường như tất cả những gì đau khổ nhất trong cuộc đời đểu dồn dập ập đến khi ông mới ở cái tuổi hai mươi lăm (1847).
Thứ hai là bi kịch lịch sử- xã hội. Ông lớn lên trong hoàn cảnh phải chứng kiến tiếng súng của thực dân Pháp xâm lược. Năm 1859, khi giặc Pháp tràn vào sông Bến Nghé chiêm thành Gia Định, ông đã phải về quê vợ ở Cần Giuộc rồi lui về Ba Tri, tỉnh Bến Tre. Đứng trước cảnh đất nước bị thực dân giày xéo, Nguyễn Đình Chiểu đau nỗi đau chung của dân tộc. Ông đã tham gia kháng chiến cùng nhân dân, dưới lá cờ của Trương Định, đốc binh Nguvễn Văn Là. Ông là người có uy tín, có tài nên luôn bị quân giặc dụ dỗ. Nhưng ông đã tỏ rõ thái độ bất hợp tác đối với chúng.
Tuy đã trải qua nhiều bi kịch nhưng bằng nghị lực phi thường ý chí vươn lên trong cuộc sống Đồ Chiểu đã chiến thắng được bản thân. Sau ba năm mãn tang mẹ, ông mở trường học theo gương của thầy tôn sư Lục Vân Tiên, lấy việc dạy chữ để dạy người, bốc thuốc chữa bệnh cho người nghèo, ngoài ra ông còn viết văn, làm thơ. Có người đã nói rằng, trong cụ Đồ Chiểu, có ba con người trí thức trong một con người chân chính: nhà giáo, nhà văn và nhà y thuật.
Để có được điều đó phải có một ý chí, một nghị lực vô cùng lớn đồng thời đi liền với nó là một tấm gương sáng ngời về đạo đức, về tư cách.
"Sự đời thà khuất đôi tròng thịt
Lòng đạo xin tròn một tấm gương"
Cả một cuộc đời bi thương và cao cả của Nguyễn Đình Chiểu đã khép lại. Ngày 3-7-1888 ông đã ra đi khi mới vừa bước sang tuổi sáu mươi sáu. Thật hiếm thấy có một con người nào phải chịu nhiều đau thương mất mát như Đồ Chiểu. "Đồ Chiểu là con người báo trước con người cộng sản" (Phan Ngọc).
Nguyễn Đình Chiểu là một nhà nho tiết tháo, sống theo đạo nghĩa. Ông không chỉ là người con có hiếu, người thầy mẫu mực mà còn là một chiến sĩ yêu nước tham gia bày mưu lược với các chí sĩ chống thực dân Pháp. Nguyễn Đình Chiểu đã để lại cho đời nhiều tác phẩm thơ văn có giá trị. Trong sự nghiệp sáng tác của Nguyễn Đình Chiểu có thể chia ra làm hai giai đoạn
- Giai đoạn thứ nhất (trước năm 1858). Trong giai đoạn này ngòi bút của ông là chở đạo với hai tác phẩm: Lục Vân Tiên, Dương Từ - Hà Mậu.
- Giai đoạn thừ hai (từ khi Pháp xâm lược). Trong giai đoạn này tác phẩm của ông đã chuyển từ chở đạo thành thơ văn yêu nước với nhiều tác phẩm có giá trị như: Ngư tiều y thuật vấn đáp, Văn tế nghĩa sĩ Cần Giuộc, Văn tế nghĩa sĩ trận vong lục tỉnh v.v...
Sáng tác của Nguyễn Đình Chiểu đã đi từ lí tưởng nhân nghĩa đến tư tưởng đánh giặc cứu nước.
Có người khái quát hai giai đoạn trong sự nghiệp sáng tác của ông qua hai câu thơ của chính Nguyễn Đình Chiểu:
"Chở bao nhiêu đạo thuyền không khẳm
Đâm mấy thằng gian bút chẳng tà"