Nét nổi bật ở Nguyễn Đình Chiểu là cuộc đời nhiều bi kịch và ý chí, nghị lực phi thường vượt lên bi kịch. Nhà thơ Nguyễn Đình Chiểu đã trải qua những bi kịch chung của đất nước và bi kịch riêng của cá nhân. Con đường công danh, sự nghiệp, con đường hạnh phúc đang mở ra trước mắt bỗng nhiên bị đổ vỡ. Năm 21 tuổi đỗ tú tài, năm 25 tuổi ra Huế đế chuẩn bị thi tiếp, năm 28 tuổi chưa kịp dự kì thi thì trên đường về chịu tang mẹ, do khóc thương và ốm nặng, Nguyễn Đình Chiểu bị mù cả hai mắt. Cùng với bi kịch lớn này, Nguyễn Đình Chiểu còn bị gia đình phú hộ hứa gả con gái bội hôn. Những sự kiện đau thương này trong cuộc đời Nguyễn Đình Chiểu được phản ánh qua số phận một nhân vật có yếu tố tự truyện là Lục Vân Tiên. Nguyễn Đình Chiểu đã vượt qua những bi kịch lớn của cá nhân bằng một nghị lực phi thường. Ngoài việc tự học về nghề thuốc chữa bệnh cho mọi người và mở trường dạy học, ông còn sáng tác văn chương. Những công việc này đối với người sáng mắt cũng hết sức khó khăn. Vậy mà trong hoàn cảnh mù lòa, Nguyễn Đình Chiểu đã thực hiện tốt nhất chức năng người thầy thuốc, người thầy giáo và người nghệ sĩ.
Bên cạnh bi kịch của cá nhân, Nguyễn Đình Chiểu còn sống trong những bi kịch lớn của đất nước. Điều này cũng tác động không nhỏ đến sáng tác của Nguyễn Đình Chiểu. Ông ghi lại sự kiện Pháp đánh vào thành Gia Định với bài Chạy giặc (Tan chợ vừa nghe tiếng súng Tây – Một bàn cờ thể phút sa tay…). Khi ông “tị địa” về cần Giuộc, sự kiện những người nghĩa sĩ hi sinh trong trận tập kích đồn quân Pháp đêm 16 tháng 12 năm 1861 đã thành một thời điểm văn học lớn trong sự nghiệp văn chương của Nguyễn Đình Chiểu: ra đời kiệt tác Văn tế nghĩa sĩ cần Giuộc.
Không trực tiếp cầm gươm đánh giặc. Nguyễn Đình Chiểu đã dùng ngòi bút làm vũ khí chiến đấu. Ông còn tham gia kháng chiến bằng cách trở thành người tham mưu thân tín của các thủ lĩnh phong trào chống Pháp như Trương Định, Đốc binh Nguyễn Văn Là. Những sự kiện này trong cuộc đời Nguyễn Đình Chiểu đã để lại những dấu ấn lớn trong văn chương (Văn tế Trương Định, Thơ điếu Phan Tòng).
Nguyễn Đình Chiểu là người luôn đề cao đạo lí nhân nghĩa. Phẩm chất này thể hiện trong thơ văn làm nên đặc sắc văn chương trữ tình đạo đức của Nguyễn Đình Chiểu. Tấm lòng yêu nước, thương dân sâu sắc của Nguyễn Đình Chiểu được phản ánh qua nhiều sáng tác. Khi xót xa, thương cảm:
Bỏ nhà lũ trẻ lơ xơ chạy
Mất ổ bầy chim dáo dác bay
(Chạy giặc);
lúc đau đáu âu lo:
Mây giăng ải Bắc trông tin nhạn
Ngày xế non Nam bặt tiếng hồng
(Xúc cảnh)
khi kiên trinh bất khuất:
Sự đời thà khuất đôi tròng thịt
Lòng đạo xin tròn một tấm gương
(Ngư Tiều y thuật vấn đáp);
lúc chờ mong, tin tưởng:
Chừng nào thánh đế soi thấu
Một trận mưa nhuần rửa núi sông
(Xúc cảnh).
Với mối quan hệ ảnh hưởng qua lại giữa con người, cuộc đời Nguyễn Đình Chiểu với sáng tác văn chương, có thế dẫn lời nhận định của Đặng Thai Mai: “Ngoài giá trị văn nghệ, nó (tức thơ văn Nguyễn Đình Chiểu) còn quý giá ở chỗ phản ánh “tâm hồn trong sáng và cao quý lạ thường của tác giả và ghi lại lịch sử của một thời khổ nhục nhưng vĩ dại”.